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重磅:CDE七問七答詳解生物類似藥審評思路!

發表于:2019-08-01 15:05  浏覽次數:

    醫藥網8月1日訊 7月31日,國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)官網發布《生物類似藥研發相關問題問與答》,CDE方面表示,隨著國內生物類似藥研發的不斷深入,相關研究單位通過溝通交流咨詢的生物類似藥相關技術問題也顯著增多,經過系統梳理,就比較集中和普遍的問題以及監管考慮進行了針對性總結。
 
 
    圍繞“適用範圍、研發策略、參照藥、免疫原性對比試驗、臨床比對研究、適應症外推、說明書撰寫”等問題“七問七答”,業內看到的絕不僅僅是如何開展生物類似藥研發的具體要求,背後體現出對于複雜藥物和産業創新之間的科學監管考量,更加值得重視。
 
    明確適用範圍
 
    驗證相似性爲基礎
 
    自2015年2月原國家食品藥品監督管理總局發布《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》以來,目前國內已有多個治療用生物制品按生物類似藥申報,並已有産品獲准上市。
 
    生物類似藥的市場成功,客觀上與建立一個強大的生態系統密切相關,該生態系統能夠在嚴格監管基礎上,向醫生和患者提供這種新型治療類別的産品。中國雖然在生物類似藥的全球舞台上稍顯“遲到”,但這種後發奮進同時也是一個優勢,因爲監管機構政策尺度、環境和産業鏈上下遊參與者都將受益于歐美日韓同行的經驗。
 
    監管層面,不同監管方式對尋求全球生物類似藥研發的企業産生的影響不同。當翻閱美國FDA指南和歐洲EMA指南時,可能觀察到一系列要求的差異,諸如標准偏差、藥代動力學(PK)、轉換試驗、臨床終點和統計方法等。
 
    技術層面,與合成的小分子化學藥相比,生物藥在分子大小上要大百倍至上千倍。更爲關鍵的是,生物藥的分子結構要遠比化學藥複雜。比如蛋白類藥,有一級結構(氨基酸序列)、二級結構(如α螺旋、β折疊等)以及更複雜的三級結構。有些生物藥,蛋白分子間三級結構的穩定結合還會形成四級結構。
 
    更爲複雜的是,在生物合成後這些生物藥的結構通常會有翻譯後修飾(即PTM),包括糖基化、磷酸化等。而這些修飾,不同批次的生物藥也會不盡相同。這些變化對于生物藥的生物活性可能是很關鍵的。
 
    在最新發布的《生物類似藥研發相關問題問與答》中,“生物類似藥的適用範圍”被列爲第一個需要明確的問題:適用于結構和功能明確的治療用重組蛋白質制品;候選藥物的氨基酸序列原則上應與參照藥相同;建議使用與參照藥類似的宿主細胞和表達體系,因爲不同的細胞類型會影響翻譯後修飾的模式,如糖基化等。
 
    臨床替代機會
 
    關注中國市場活力
 
    生物制藥轉型升級是提振醫藥工業的重要出路,考慮到中國藥品監管環境在過去幾年取得的顯著改善,業內認爲仿制藥和生物類似藥提供了極具吸引力的醫療需求解決方案。
 
    事實上,歐洲最早采用生物類似藥的一個關鍵因素正是其良好的産業生態,諸如部分北歐國家擁有世界領先的生物類似藥使用率,這得益于當地招標系統和鼓勵醫生主導“處方替換”的國家政策;2009年,美國出台了《BPCI法案》,該法案爲生物類似藥提供了監管批准途徑——公共保健服務(PHS)法案351(k)。
 
    在1997年金融危機後,韓國政府將生物制品産業定位爲新的支柱産業並大力扶持,並采取了促進一流研究機構的研究人員創業,對民營企業開放生物制品技術開發設施等措施;2009 年日本藥品與食品安全局( Pharmaceutical and Food Safety Bureau,PFSB) 發布多項涉及生物類似藥研發注冊、審評審批、藥品命名等事項的指導文件,爲加速生物類似藥的研發上市提供了良好契機。
 
    業內專家認爲,創新療法的需求從未像現在這樣大,尤其是在腫瘤學、免疫學等領域。伴隨大量轟動一時的生物制劑將于2019年-2025年專利到期,品牌/原研産品不斷上升的成本,令全行業看到了臨床替代的機會。“綜合上述因素,到2022年中國生物類似藥市場規模將達到150億元,到2030年將達到約500億元。是時候系好安全帶、腳踩油門,踏上生物類似藥的快車道了。”
 
    IDG和白橡樹咨詢聯合發布的《EXECUTIVE INSIGHTS:BIOSIMILARS IN CHINA》報告顯示:2013年-2017年,NMPA批准的生物制劑NDAs從6個增加到29個,生物制劑INDs從78個增加到227個(腫瘤候選藥物占總數的42%)。複宏漢霖的利妥昔單抗是中國批准的第一個生物類似藥物,國內企業處在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床階段的生物類似藥研發管線産品已經相當廣泛,僅以貝伐珠單抗爲例,至少有9家中國制造商處于研發後期階段(Ⅲ期臨床或NDA)。
 
    附件>>>
 
生物類似藥研發相關問題問與答
 
    自2015年2月原國家食品藥品監督管理總局發布《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》以來,截至目前國內已有多個治療用生物制品按生物類似藥申報,並已有産品獲准上市。隨著國內生物類似藥研發的不斷深入,相關研究單位通過溝通交流咨詢的生物類似藥相關技術問題也顯著增多。經過系統梳理,現就比較集中和普遍的問題以及我們當前的考慮總結如下:
 
    生物類似藥的適用範圍?
 
    答:適用于結構和功能明確的治療用重組蛋白質制品。候選藥物的氨基酸序列原則上應與參照藥相同。建議使用與參照藥類似的宿主細胞和表達體系,因爲不同的細胞類型會影響翻譯後修飾的模式,如糖基化等。
 
    如果使用不同于參照藥的表達體系,需進行充分的藥學比對研究證明所表達的蛋白具有相同的氨基酸序列、相當的高級結構和翻譯後修飾以及生物學活性;如果生物類似藥候選藥與參照藥進行藥學比較後,發現二者之間翻譯後修飾程度和類型上有差異,還須對安全性和有效性潛在的影響進行論證。如果候選藥采用新的表達系統,通常會增加糖基化模式的差異和新的工藝相關雜質,還應考慮對臨床免疫原性的影響問題。
 
    生物類似藥的整體研發策略?
 
    答:類似藥研發的總體思路是以比對試驗證明其與參照藥的相似性爲基礎,支持其安全、有效和質量可控。應采用逐步遞進的順序,分階段開展藥學、非臨床、臨床比對試驗。
 
    完成前期藥學和非臨床比對研究後,建議申辦方與中心開展pre-IND溝通交流,明確後續的研究內容和研究設計。建議臨床研究階段應先進行PK比對研究,在完成PK研究後建議與中心進行溝通交流,經初步評估具有PK等效性後,再開展頭對頭的療效和安全性比對研究。
 
    參照藥的選擇和來源?
 
    答:參照藥應選擇在國內上市銷售的原研藥,研發過程中各階段所使用的參照藥,應盡可能使用相同産地來源的産品。
 
    對不能通過商業途徑在國內獲得的,可以考慮其他合適的途徑,但應增加不同來源參照藥的橋接比對研究或提供不同來源參照藥之間可比的證據,同時關注原液的來源。
 
    申請人應盡可能選擇已在我國獲批進口注冊或臨床試驗的原研藥作爲生物類似藥臨床試驗用參照藥。爲保護受試者安全,對申請人擬選擇與在我國獲批進口注冊或臨床試驗産地不一致的同一企業的原研藥品作爲參照藥的,在臨床試驗開始前,應提供不同産地原研藥之間可比的證據或按照我國藥品監管部門關于生物類似藥研究與評價的相關技術指導原則要求,開展不同産地原研藥品的比對研究並證明二者可比後,以補充申請方式提交國家藥監局藥品審評中心。待國家藥監局藥品審評中心審評認可後,申請人方可將未獲批産地的原研藥用于臨床試驗。申請人在研發的各個階段開展相似性比較研究所選擇的參照藥應爲同一産地産品。
 
    免疫原性比對試驗的一般考慮?
 
    答:建議申辦方在所有臨床研究(包括人體PK或PD研究)中收集全部受試者免疫原性的數據。
 
    根據不同産品的免疫原性特征設定合理的取樣時間點和隨訪期限,需考慮療程的持續時間、制劑藥代動力學特征以及體液免疫反應的發生時間等因素。建議結合具體品種與CDE進行討論。
 
    生物類似藥和參照藥間任何的免疫應答差異都應引起重視,並結合具體情況分析導致差異的原因、對有效性及安全性的影響等。
 
    如何確定生物類似藥臨床比對研究的等效性界值?
 
    答:生物類似藥臨床療效比較研究中,需要合理選擇比值或差值作爲主要終點指標的效應量。等效性界值一般基于原研産品療效的置信區間進行估算,並結合臨床意義進行確定。原研産品的療效通常依據于原研産品與標准治療(或安慰劑)隨機對照優效性研究的Meta分析結果。納入Meta分析文獻的選擇、分析結果的利用等需要綜合考慮目標適應症國內外臨床實踐、種族差異、樣本量可行性等因素。
 
    生物類似藥適應證的外推需考慮那些方面?
 
    答:參照藥已在國內獲批多個適應症的,如果候選藥通過比對研究證實了與參照藥臨床相似,可以考慮外推至參照藥的其他適應症。適應症外推需根據品種特點和相似性研究數據的充分性個案化考慮。
 
    外推的適應症,應當是臨床相關的病理機制和/或有關受體相同,且作用機理以及靶點相同的;臨床比對試驗中,選擇了合適的適應症,並對外推適應症的安全性和免疫原性進行了充分的評估。
 
    申請人須提供充分的科學證據以支持適應症外推的申請。
 
    與參照藥進口說明書相比,生物類似藥說明書撰寫的注意事項?
 
    答:生物類似藥說明書的撰寫應當以不影響臨床使用和有利于上市後安全性監測爲基本考慮。
 
    目前,建議在說明書首頁頁眉添加,例如:“類似藥商品名(XYZ單抗)是參照藥商品名(XYZ單抗)的生物類似藥”;首頁頁腳添加生物類似藥的定義:“生物類似藥是指支持此生物制品獲得上市批准的數據已證明該生物制品與國家藥品監督管理局批准的參照藥高度相似,並且沒有臨床意義上的差異。本品說明書與原研産品說明書保持一致。”
 
    生物類似藥說明書中的臨床試驗數據應體現有效性和安全性,而不是體現相似性。生物類似藥說明書中名稱的使用需注意參照藥商品名、類似藥商品名與通用名的差別。在引用參照藥臨床研究數據時,建議使用參照藥的通用名而非商品名。




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